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神州中泰包成功套餐_上海代生孩子*上海代生孩子价格_LACC临床随机对照试验研究的启示 作者：屈庆喜，张远丽，石比伯，张师前等，山东大学齐鲁医院妇产科1 LACC的背景子宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，近年来，我国子宫颈癌的发病率与死亡率呈上升态势且趋年轻化。最新统计学数据显示2018全球新发子宫颈癌病例57万，死亡人数约 31.1万，其中我国新发病例数量约13.1万，占全球新发病例的23%；死亡人数约 5.3万，占全球死亡人数的17%，子宫颈癌的防控成为目前我国乃至全球亟待解决的一大问题。众所周知，手术切除仍然是早期子宫颈癌最主要的治疗方法，根治性子宫切除术联合盆腔淋巴结清扫术是手术治疗子宫颈癌的标准术式。根据手术路径的不同，根治性子宫切除术可分为开腹根治性子宫切除术和微创根治性子宫切除术（腹腔镜手术或机器人手术）2种。针对早期子宫颈癌手术患者的回顾性荟萃分析结果显示，腹腔镜根治性子宫切除术与开腹根治性子宫切除术相比，出血少，住院时间短，恢复快，且术后近期并发症的发生率较低。有研究表明，微创根治性子宫切除术与开腹手术相比似乎没有更高的复发率或更差的生存率。在早期子宫内膜癌、结直肠癌的多中心随机对照临床试验研究结果显示，微创手术的复发率和生存率与开腹手术无明显差异。这也使得近10余年来，微创手术在早期子宫颈癌的治疗中，被认为是开腹根治性子宫切除术的一种有效替代手段。值得注意的是，有关子宫颈癌微创手术的生存获益研究多为单中心回顾性研究，大多缺乏足够的生存数据或难以进行生存相关分析比较复发率和生存率的差异。在LACC研究结果发表之前，关于早期子宫颈癌患者微创根治性子宫切除术与开腹根治性子宫切除术是否疗效相当或有更好的生存获益，仍缺乏令人信服的、高质量的前瞻性临床试验来评估生存结局。2 LACC的概况2018年10月，世界著名医学期刊《新英格兰医学杂志》在线发表了来自

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MD安德森癌症中心的一项有关早期子宫颈癌微创手术（腹腔镜或机器人根治性子宫切除术）与开腹根治性子宫切除术孰优孰劣的国际性、前瞻性、多中心、随机对照临床试验研究（即LACC研究）。这项研究由美国MD安德森癌症中心牵头，由包括中国大陆的中山大学附属第一医院、浙江省肿瘤医院及温州医科大学附属第一医院在内的全球共33家医疗机构共同参与了该试验。该试验旨在评估微创根治性子宫切除术与开放式根治性子宫切除术的非劣效性。试验入选对象为ⅠA1期（脉管阳性）、ⅠA2期或ⅠB1期子宫颈鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌，随机接受开腹根治性子宫切除术或微创根治性子宫切除术（全腹腔镜及机器人根治性子宫切除术），比较两组患者的无病生存率（disease-free survival，DFS）、总生存率（overall survival，OS）、复发率。计划样本量为740例，随访4.5年。两组在术后组织学、分期、肿瘤大小、脉管阳性、宫旁浸润和淋巴结受累方面差异无统计学意义。试验安全委员会预先设置了提前终止条件，由于子宫颈癌微创手术组与开腹组组间死亡病例数严重不平衡（2vs. 14），该研究在获得计划样本的85%（n=631）后便提前终止。根据意向治疗分析，4.5年时，微创手术和开腹手术组的DFS分别为86.0%和96.5%（组间差异，-10.6个百分点；95%可信区间，-16.4～-4.7；非劣效性P=0.87）。微创子宫颈癌根治术组DFS要低于开放手术组，经修正过的年龄、体重指数（body mass index，BMI）、肿瘤分期、淋巴管间隙侵犯、淋巴结受累的子宫颈癌复发或死亡的危险比（hazard ratio，HR）为3.74（95%CI 1.63～8.58）。微创手术组的OS也明显下降（93.8% vs. 99%；任何原因死亡的HR 6.00；95%可信区间 1.77～20.3），肿瘤特异性生存率（3年子宫颈癌死亡率，微创手术4.4% vs. 0.6%开腹手术；HR 6.56；95%可信区间 1.48～29.0）也明显下降。微创手术组局部复发率明显升高（3年无局部复发生存率为94.3% vs. 98.3%；局部复发HR为4.26；95%CI为1.44～12.60）。接受微创手术的

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早期子宫颈癌患者复发的可能性几乎是接受开腹手术的4倍，死于肿瘤的可能性是接受开腹手术妇女的6.6倍。虽然微创手术组的住院时间中位数比开腹手术短（3 d vs. 5 d），但术中并发症、严重不良事件的发生率没有显著差异。对于患者生活质量，研究者采用FACT-Cx、SF-12、MDASI和EQ-5D量表评估，令人欣慰的是，在所有时间点里，两组之间几乎所有的一般及疾病相关的生活质量评分相似。与微创手术组相比神州中泰包成功套餐_上海代生孩子*上海代生孩子价格，开放手术组在术后第1周的活动度降低，但在术后6周两者没有差异。3 LACC引发质疑LACC试验的意外结果颠覆了国际上多部子宫颈癌手术治疗的指南。妇科肿瘤学家深入的回顾LACC试验结果的同时，也对研究结论提出不同质疑。既往随访研究发现，对于ⅠA2～ⅠB1期子宫颈癌患者行根治性子宫切除术术后复发率约为10%。而在LACC试验中，开腹手术组319例患者中只有7例（2.2%）复发，这比之前报道的要低近5倍。随访时间较短（0～75个月）可能是原因之一，因而认为有必要延长随访时间后再评估。再者，由于LACC研究91.9%的患者都是ⅠB 1期，只有不到10%的患者是ⅠA期，LACC实验结果尚不能有效证明“低危”子宫颈癌患者（肿瘤大小＜2 cm；脉管阴性；浸润深度＜1 cm；淋巴结阴性）微创手术组和开腹手术组的肿瘤治疗结局是否存在差异。究其原因：一方面，腹腔镜根治性子宫切除术的学习曲线由于手术过程的复杂性而特别长，LACC试验中微创手术组的手术医生及操作技术可能影响研究结果；另一方面，在腹腔镜子宫颈癌根治手术已成为首选手术的国家，比如中国，子宫颈癌患者占世界1/3，参与率相对于发病率来说较低。另外，在一些国家，腹腔镜子宫颈癌根治术已经被广泛普及为首选手术，患者因分配到开腹手术而退出了研究，这些因素无疑都会影响研究结果。目前，亚组分析结果还没有报告，包括肿瘤大小、分期、组织学、手术类型（Ⅱ型与Ⅲ型根治性子宫切除术）、外科医生经验、国籍或种族等哪一组在微创手术后复发率较高尚需进一步阐明。

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此外，由于LACC研究入组时间跨度长达9年，腹腔镜手术器械精度改善、病理诊断准确性提高、微创手术者的技术进步可对子宫颈癌腹腔镜手术研究结果有影响。基于以上观点，有学者认为LACC试验设计及结论并非完全可信，腹腔镜手术治疗子宫颈癌的价值有待更深层次再评价。4 LACC引发改进后LACC时期，选择改良还是选择放弃，这是一个值得考虑的问题。针对腹腔镜疗效较差的可能原因，包括举宫器挤压癌组织造成肿瘤细胞的脱落、种植，CO2气腹影响肿瘤细胞增殖或蔓延，宫旁切除范围、离断阴道方式及切除范围造成肿瘤残留、脱落，腹盆腔淋巴结切除后不能立即取出及术野冲洗不彻底造成肿瘤播散等，国内外不少学者也在尝试改良的腹腔镜手术方法以期扬长避短，为子宫颈癌微创手术续写神话。微创手术举宫器潜在导致的肿瘤损伤、破裂，盆腔切开阴道后高手术体位导致盆腔腹膜种植被认为是肿瘤复发的原因之一，但这与微创手术技术本身并没有关联，完全取决于手术者的手术技术和认真程度。可以改变体位为平卧位，阴道残端闭合前应严格冲洗阴道和盆腔，采用无瘤隔离措施等来避免。亦可使用缝线或其他方式悬吊宫体替代举宫器和举宫杯。术中采用闭合式或经阴道切断阴道、凝闭双侧输卵管避免播散，理论上也能大大减少可能的肿瘤脱落进而减少复发。在关于微创手术结局的影响因素譬如CO2气腹目前仅停留在推测水平，仍需未来开展进一步临床和基础研究予以证实，但亦可尝试使用惰性气体或无气腹腹腔镜技术。LACC研究者在文章中指出，该试验设计的目的并不是为了回答微创子宫颈癌根治手术为什么在肿瘤治疗结局差于开腹手术。因而合理看待并高度重视LACC研究结论，充分认识子宫颈癌微创手术的不足与缺陷，积极开展针对性的研究，进一步探索及改进微创子宫颈癌手术，亦不失为解决问题之道。时间是解决创伤的良药，实践是检验真理的标准，这也许是该研究给我们的又一启迪。5 LACC引发思考LACC研究是全球第一个评估微创根治性子宫切除术与开腹根治性子宫切除术的非劣效性大型前瞻性随机对照临床试验。我们认为，该试验研究设计合理，统计分析计划恰当，病例及数据真实，研究结果客观，研究结论严谨，所获的是高质量、高等级的循证医学证据。同时我们也注意到该试验的存在局限性，包括一些患者缺少数据，辅助治疗缺乏标准化，没有中心病理学检查，以及缺乏关于患者种族的数据。尽管如此，报告的总体包含特征、术后组织病理学表现和辅助治疗率在两组之间是相似的。考虑到从微创手术治疗效果与开腹手术相比无差别，到微创手术比开腹手术有较高的复发率和病死率，而并发症和术后7 d后的生活质量无差别，目前包括MD安德森癌症中心在内的国内外医疗机构均已停止或减少为ⅠA2～ⅠB1期子宫颈癌患者提供微创手术。LACC试验的 结果令人震惊，改写了包括NCCN、EMSO等多个国际指南，虽然意料之外，却属情理之中。大型随机对照试验又称大规模随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），是目前公认的检验临床干预有效性和安全性的金标准，是最严谨，最可靠的临床研究设计方法。一般来说，对于大型随机对照临床试验，研究者一般会联合一个国家多个地区医疗机构，或者是多个国家多个地区医疗机构，各机构负责征募和诊治目标病例，试验同时在不同医疗机构遵循共同试验设计基本框架开展。需要特别指出的是这些医疗机构分布广泛，甚至遍及全球，每个地区或国家或医疗机构在医疗环境、诊疗水平、疾病及病例特征、入选条件等方面也可能参差不齐。基于以上特征，设计良好的RCT一旦证明试验干预措施有效，一般认为其研究结果更接近实际临床环境，采用盲法和随机化的方法能够降低各种偏倚，平衡混杂各种因素，是最可信的结果。一旦否定RCT试验设计，就相当于站在了现代医学科学研究的对立面。就目前来说，我们认为LACC试验仍能称得上一个研究设计精良、研究质量上乘的大型随机对照试验，它在全球33家医疗机构同时开展，历时长达9年，研究入组631例子宫颈癌（微创组319例神州中泰包成功套餐_上海代生孩子*上海代生孩子价格，开腹组312例），该试验与其他设计类型的研究相比，试验结果的精确度、准确度无疑都是最高的。该研究结果与Melamed等同期在《新英格兰医学杂志》发表的一篇基于分析美国国家癌症数据库和SEER数据库子宫颈癌患者手术及随访信息大数据的非随机对照、真实世界研究（real world study，RWS）结果一致，并相互印证。简单来说，RCT是从临床工作者角度评估在理想条件下医疗干预措施的效力，是确定医疗手段是否产生的预期效果的标准方法，其重于内部有效性而不宜普遍化。RWS是从患者的角度评估治疗措施在真实医疗环境下的效果和不良反应，倾于外部有效性而缺乏控制，存在多种混杂因素及偏倚。LACC试验是目前最有影响的也是目前唯一一项评估微创根治性子宫切除术手术生存率的前瞻性随机对照临床试验，基于LACC试验结果制定或变更相应的治疗指南，并非是对既往治疗手段的全盘否定，而是使更有效的、更安全的临床干预措施应用临床、指导临床，从而促进诊疗技术发展。我们意识到医学的认知及探索轨迹并非一帆风顺，波浪式前进、螺旋式上升是现代医学不断进步、发展的总历程。而指南不能完全覆盖临床经验，而临床经验又不可能全部成为指南，这就需要RWS作为有效补充。实践-认知-RWS-RCT -再实践-再认知，不断寻求更真实的获益、更低的治疗风险和更好的治疗价值，才能使临床研究结论或经验或专家共识在理想环境下的RCT中回归到真实世界的临床实践，推广到更大、更具包容性的人群中。神州中泰包成功套餐_上海代生孩子*上海代生孩子价格 6 中国现状和谨慎态度我国是子宫颈癌患者诊治大国，患者总量约占世界1/3，腹腔镜子宫颈癌根治术在国外已有近30年历史，我国最早见于报道的子宫颈癌腹腔镜手术始于2001年。虽然起步较国际上晚10年，然则发展速度很快。目前大约有40%以上的子宫颈癌根治术是借助腹腔镜完成的，子宫颈癌腹腔镜手术几乎可以在所有的综合性三甲医院常规开展。基于目前中国发展中国家国情，中国的子宫颈癌患者及手术情况与国外不尽相同，而相关研究中国参与度较低，完全照搬西方医学研究结论无疑会出现“水土不服”。LACC试验研究结论是最高级别的循证医学证据，我们在重视LACC研究结论的同时，必须清醒地认识到，不能盲目跟风，不能“一边倒”、“一刀切”的效仿欧美国家而停止腹腔镜子宫颈癌手术。子宫颈癌腹腔镜手术的“利”与“弊”需要获得更多的中国证据，积极开展针对性的研究来探究微创手术带来风险及可能原因是必须的、紧迫的。参考文献略。来源：屈庆喜，张远丽，石比伯，张师前等，LACC临床随机对照试验研究的启示[J],中国实用妇科与产科杂志，2020,36(4):320-323. (本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系 我们。)